Daratumumabe em combinação com bortezomibe e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário que receberam uma única terapia prévia no Sistema Único de Saúde (SUS) / Daratumumab in combination with bortezomib and dexamethasone for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma who have received a single prior therapy in the Unified Health System (SUS)

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna, caracterizada pela proliferação desregulada de plasmócitos (responsáveis pela produção de anticorpos), resultando principalmente em produção exacerbada de imunoglobulina não funcional. As manifestações clínicas mais comuns são dores ósseas e fraturas, anemia, insuficiência renal e infecções recorrentes. É a segunda neoplasia hematológica mais frequente (10-15% dos casos) e representa 1% de todos os tumores malignos, sendo considerada uma doença progressiva e sem cura, com a maioria dos pacientes apresentando múltiplas remissões e recidivas. O manejo terapêutico de MM recidivado e /ou refratário (MMRR) ainda é um desafio devido ao aumento da resistência às terapias, piora do prognóstico e declínio da qualidade de vida desses pacientes conforme progridem nas linhas de tratamento. HISTÓRICO DE RECOMENDAÇÕES DA CONITEC: Em fevereiro de 2022 foi publicado o Relatório de Recomendação nº 702 analisando o uso de daratumumabe para o controle do MMRR. A recomendação da Conitec e decisão do Ministério da Saúde foi pela não incorporação no SUS, considerando os indicadores de eficiência apresentados e a estimativa elevada de impacto orçamentário. Diferente da demanda de 2022, a solicitação atual, propõe o uso de daratumumabe em associação com bortezomibe e dexametasona apenas para pacientes com MMRR que receberam uma única terapia prévia. PE

Rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica / Rituximab associated with chemotherapy with fludarabine and cyclophosphamide for the first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia

INTRODUÇÃO: A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma desordem linfoproliferativa, composta por linfócitos B redondos monomórficos envolvendo sangue periférico, medula óssea e órgãos linfoides. A maioria dos pacientes é assintomática ao diagnóstico e não requer tratamento. Outros apresentam a doença em estado de progressão, com necessidade de tratamento logo após o diagnóstico. A apresentação clínica geralmente é caracterizada por linfadenopatias palpáveis e/ou esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, fadiga, febre, perda de peso não intencional, sudorese noturna e plenitude abdominal com saciedade precoce. A LLC também aumenta a vulnerabilidade a infecções por meio de alterações na imunidade humoral e mediada por células. É mais frequentemente diagnosticada entre homens, caucasianos, com idade entre 65 e 74 anos. O diagnóstico é estabelecido por hemograma, esfregaço sanguíneo e imunofenotipagem. Na avaliação do estadiamento são utilizados os sistemas Rai e Binet, baseados em indicadores físicos (presença de linfonodos, baço e/ou fígado aumentados) e parâmetros sanguíneos (anemia ou trombocitopenia). Para pacientes em boas condições físicas e ausência de comorbidades ou presença de comorbidades leves, a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) pode ser utilizada como tratamento de primeira linha. PERGUNTA: A associação entre rituximabe e quimioterapia (fludarabina e ciclofosfamida) é mais eficaz, segura e custoefetiva do que a quimioterapia isolada, em primeira linha de tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Rituximabe associado à fludarabina e ciclofosfamida (FCR) apresentou redução de 41% no risco de óbito ou progressão da doença, quando comparado ao grupo que recebeu quimioterapia (FC) (HR: 0,59; IC 95% 0,50- 0,69). A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 51,8 meses (IC 95% 46,2-57,6) para os indivíduos que receberam FCR em comparação a 32,8 meses (IC 95% 29,6-36,0) para quem recebeu FC. O benefício da FCR na SLP foi observado tanto para pacientes com idade < 0,0001). Dez óbitos ocorreram no grupo que recebeu FC, sendo que seis casos (60%) foram causados por infecção. No grupo que recebeu FCR ocorreram oito óbitos, desses, cinco casos (62,5%) foram relacionados à infecção. Com maior tempo de observação, o grupo tratado com FCR apresentou maior frequência de neutropenia prolongada graus 3 e 4, pelo período ≤ 1 ano após o final do tratamento, em comparação ao grupo que recebeu FC [FCR= 67 pacientes (16,6%) versus FC= 34 pacientes (8,6%); p-valor= 0,007]. Um ano após o final do tratamento a diferença não foi mais observada [FCR= 16 pacientes (4%) versus FC= 14 pacientes (3,5%); p-valor= 0,75). Toxicidade hematológica (p-valor= 0,04) e infecção bacteriana (p-valor= 0,004) foram mais frequentes entre os pacientes com 65 anos ou mais do que nos mais jovens. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise de custo-utilidade comparando o uso do FCR a FC, em tratamento de primeira linha para LLC, na perspectiva do SUS. O preço considerado para a tecnologia nessa análise foi de R$264,99. Por meio de uma análise de sobrevida particionada foi simulada uma coorte hipotética, com horizonte temporal de oito anos e taxa de desconto anual de 5%. O esquema de tratamento FCR apresentou custo de tratamento por paciente igual a R$ 29.106,99, um incremental de R$14.449,29, proporcionando ganho incremental de 0,5 QALYs (quality ajusted life years) e razão de custo-efetividade incremental (RCEI ou ICER) de R$28.564,07/QALY. As variáveis com maior impacto foram a utilidade da SLP e o custo do rituximabe a partir do segundo ciclo. Na análise de sensibilidade probabilística a maioria das simulações ficaram abaixo do limiar de R$40.000/QALY (1 PIB per capita). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O cálculo do impacto orçamentário (IO) foi realizado para um horizonte temporal de cinco anos e considera exclusivamente os custos dos esquemas terapêuticos. Foi considerado um market share de 60% do esquema de tratamento FCR no primeiro ano de incorporação, com aumento de 10% ao ano até o final do horizonte temporal. A população estimada a ser beneficiada pela incorporação da tecnologia foi de 7.098 pacientes por ano, número que corresponde ao número médio de Autorizações de Procedimentos de Alta Complexidade registradas por ano entre 2017 e 2021. Dessa forma o impacto orçamentário incremental variou de R$ 11.875.890,94 a R$ 26.776.069,32. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: As quatro agências de ATS avaliadas (NICE, SMC, CADTH e PBAC) recomendam o uso de rituximabe em combinação com fludarabina e ciclofosfamida como uma opção para o tratamento de primeira linha de LLC. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados sete medicamentos: dois da classe de inibidores de tirosina quinase de Bruton administrados por via oral (orelabrutinibe e pirtobrutinibe), dois anticorpos monoclonais administrados por via intravenosa (ublituximabe e lirilumabe), duas vacinas peptídicas subcutâneas derivadas de PD-L1 e PD-L2 (IO-103 e IO-120 + IO-103) e um inibidor beta da proteína quinase C (MS-553) administrado por via oral. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência clínica de eficácia e segurança apresentou superioridade do rituximabe em associação a fludarabina e ciclofosfamida, para indivíduos hígidos, mais jovens e sem comorbidades. Com relação a efetividade, o esquema FCR se mostrou custo-efetivo, com um ganho em QALY de 0,5 em comparação ao FC. A razão de custoefetividade incremental (RCEI ou ICER) foi de R$28.564,07/QALY (abaixo do limiar de 1 PIB per capita). PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 02/2023 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema foi aberta de 13/02/2023 a 26/02/2023 e duas pessoas se inscreveram. O participante relatou que foi diagnosticado com LLC em 2009, quando tinha 50 anos de idade. O estágio da doença foi considerado Rai II e Binet B, com risco intermediário. Realizou o tratamento com FCR, em seis ciclos de aplicações. O primeiro foi realizado com o paciente internado, em dois dias de aplicação, o primeiro com rituximabe e o seguinte com a fludarabina e ciclofosfamida. Os ciclos seguintes foram realizados em ambulatório. Ele relatou que teve evento adverso, como a perda de neutrófilos, mas ao fim dos seis ciclos, que foi em junho de 2010, já estava estabilizado e com a LLC em remissão. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 117ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 28 de março de 2023, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação ao SUS do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Para essa recomendação, a Conitec considerou a tecnologia eficaz, segura e custo-efetiva. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada entre 02/05/2023 e 22/05/2023 a Consulta Pública nº 15/2023. Foram recebidas 14 contribuições, sendo 10 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e quatro pelo formulário para contribuições de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 10 contribuições técnico-científicas, sete foram de pessoa física (profissionais de saúde) e três de pessoa jurídica (organização de sociedade civil). Além das contribuições descritas no próprio formulário, também foram anexados quatro documentos: dois ofícios da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular ­ ABHH; um ofício da Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia ­ ABRALE e uma nota da Secretaria Estadual de Saúde de Minas Gerais ­ SES-MG. Todas as contribuições e documentos apresentaram argumentações favoráveis à recomendação preliminar da Conitec. Sobre as contribuições de experiência e opinião, foram quatro no total, todas enviadas por pessoas físicas, sendo três concordantes com a recomendação preliminar e uma que declarava não ter opinião formada sobre o tema. Todas as contribuições foram descritas no próprio formulário, nenhum documento foi anexado. Não foram enviadas contribuições discordantes da recomendação preliminar relacionadas às informações sobre evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 120ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 29 de junho de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Não foram acrescentadas informações durante a consulta pública que pudessem modificar a recomendação preliminar da Conitec. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 835/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha.

Combinação fixa de losartana associada a hidroclorotiazida para adultos com hipertensão arterial sistêmica com controle inadequado da pressão arterial / Fixed combination of losartan associated with hydrochlorothiazide for adults with controlled systemic arterial hypertension inadequate blood pressure

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial sistêmica (HAS), uma doença crônica, é um grave problema de saúde pública, caracterizada por níveis elevados e persistentes da pressão sanguínea, medidos em geral como uma razão da pressão arterial sistólica e diastólica (respectivamente maior ou igual a 140 mmHg; e/ou maior ou igual a 90 mmHg). Esta é uma doença altamente prevalente em todo o mundo. No Brasil, os números podem variar de acordo com a metodologia utilizada. Reportou-se na Pesquisa Nacional de Saúde de 2013, cujos dados são obtidos por autorrelato, a prevalência de hipertensão em 21% dos pacientes, mas ao considerar a aferição da pressão arterial e uso de medicamentos, o percentual de adultos com pressão arterial ≥140/90 mmHg foi de 32%. Sabe-se que a falta de controle da pressão arterial pode elevar o risco de ocorrência de eventos cardiovasculares, como infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, doenças renais, entre outros. Isso consequentemente pode causar problemas crônicos que reduzem a qualidade de vida do indivíduo, e até mesmo o óbito. Além de toda carga da doença gerada ao paciente, a HAS ainda está relacionada a uma carga econômica. PERGUNTA

Combinação fixa de benazepril associado a anlodipino para adultos com hipertensão arterial sistêmica com controle inadequado da pressão arterial / Fixed combination of benazepril associated with amlodipine for adults with controlled systemic arterial hypertension inadequate blood pressure

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial sistêmica (HAS), uma doença crônica, é um grave problema de saúde pública, caracterizada por níveis elevados e persistentes da pressão sanguínea, medidos em geral como uma razão da pressão arterial sistólica e diastólica (respectivamente maior ou igual a 140 mmHg; e/ou maior ou igual a 90 mmHg). Esta é uma doença altamente prevalente em todo o mundo. No Brasil, os números podem variar de acordo com a metodologia utilizada. Reportou-se na Pesquisa Nacional de Saúde de 2013, cujos dados são obtidos por autorrelato, a prevalência de hipertensão em 21% dos pacientes, mas ao considerar a aferição da pressão arterial e uso de medicamentos, o percentual de adultos com pressão arterial ≥140/90 mmHg foi de 32%. Sabe-se que a falta de controle da pressão arterial pode elevar o risco de ocorrência de eventos cardiovasculares, como infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, doenças renais, entre outros. Isso consequentemente pode causar problemas crônicos que reduzem a qualidade de vida do indivíduo, e até mesmo o

Sofosbuvir+velpatasvir+voxilaprevir para o retratamento da hepatite C crônica em pacientes com ou sem cirrose compensada / Sofosbuvir+velpatasvir+voxilaprevir for the retreatment of chronic hepatitis C in patients with or without compensated cirrhosis

INTRODUÇÃO: O vírus da hepatite C (HCV) contempla ao menos sete genótipos diferentes e 67 subtipos de vírus. A hepatite C crônica é uma doença de caráter insidioso e se caracteriza por um processo inflamatório persistente. Na ausência de tratamento, há cronificação em 60% a 85% dos casos e, em média, 20% evoluem para cirrose. Na vigência da cirrose hepática, o risco anual para evolução para carcinoma hepatocelular é de 1% a 5%. Estimase que cerca de 58 milhões de pessoas estejam infectadas pelo HCV, com a doença crônica, em todo o mundo e, cerca de 400 mil por ano morrem devido a complicações da doença, principalmente em decorrência da cirrose. No Brasil estima-se prevalência de 0,7%, correspondendo a cerca de 700 mil casos na faixa etária de 15 a 69 anos, até o ano de 2016. Entre os anos 2000 e 2021, foram notificados no Brasil 279.872 casos confirmados de hepatite C. O medicamento desta demanda engloba os inibidores pangenotípico da RNA polimerase NS5B (sofosbuvir), da proteína NS5A (velpatasvir) e da protease NS3/4A (voxilaprevir) para retratar pacientes que não alcançaram resposta virológica sustentada com os tratamentos disponibilizados no SUS. PERGUNTA DE PESQUISA: Vosevi®(sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) é eficaz, seguro e economicamente viável para o tratamento de pacientes com hepatite C crônica sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), para todos os genótipos (1 a 6) que tenham sido previamente tratados com antiviral de ação direta com um regime contendo ou não um inibidor de NS5A? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: : O demandante realizou as buscas na literatura utilizando as seguintes bases de dados: The Cochrane Library, Medline via PubMed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), e resultou na inclusão de 3 publicações. Na análise conduzida pela Secretaria Executiva foram consideradas 2 publicações referentes a um ensaio clínico randomizado. O estudo POLARIS-1 comparou SOF/VEL/VOX com placebo, incluiu 415 pacientes com hepatite C, previamente tratados, sem cirrose ou com cirrose compensada. A proporção de pacientes que alcançaram resposta virológica sustentada (RVS) em 12 semanas de tratamento foi de 96,2% (IC 95% 93,1 a 98,2) no grupo que recebeu a intervenção. Os pacientes que receberam placebo na primeira fase do estudo, posteriormente receberam a intervenção, compondo a subanálise do estudo, que contemplou 143 pacientes. A RVS foi alcançada por 97% dos pacientes (IC 95% 93 a 99). No grupo que recebeu SOF/VEL/VOX, 78% dos pacientes tiveram pelo menos um evento adverso (EA), sendo os mais frequentes: cefaleia (25%), fadiga (21%), diarreia (18%) e náusea (14%). A maioria dos EA foram graus 1 e 2 (leve ou moderado). EA grau 3 ou grau 4 foram reportados em cinco pacientes (1,9%) no grupo SOF/VEL/VOX e em quatro pacientes (2,6%) no grupo placebo. Um total de cinco pacientes (1,9%) tiveram EA grave no grupo SOF/VEL/VOX e sete pacientes (4,6%) no grupo placebo. Não houve registro de mortes durante o estudo. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-minimização utilizando como comparador o tratamento atualmente recomendado no SUS por meio do Ofício Circular nº 6/2022/CGAHV/DCCI/SVS/MS, glecaprevir/pibrentasvir com ou sem ribavirina. Com base nos valores de compras públicas, preço do medicamento SOF/VEL/VOX publicado pela CMED, e o tempo de tratamento de cada um dos medicamentos, o tratamento com SOF/VEL/VOX resultou em economia de R$ 336,84 por paciente, quando comparado com glecaprevir/pibrentasvir, e economia de R$ 1.232,84 por paciente se comparado com glecaprevir/pibrentasvir + ribavirina. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante comparou os custos atuais do tratamento glecaprenvir/pibrentasvir ± ribavirina com SOF/VEL/VOX. O demandante estimou um total de 2.129 pacientes elegíveis para 2022, e 1.362 pacientes para 2026. A Secretaria-Executiva com o apoio da Coordenação-Geral de Vigilância do HIV/Aids e das hepatites virais utilizou dados mais condizentes com a realidade e assim estimou a população mínimia e máxima elegível. Com base nos dados e no market-share proposto pelo demandante, a incorporação de SOF/VEL/VOX geraria economia de recursos equivalente a aproximadamente R$ 569 mil no primeiro ano de incorporação, totalizando economia de aproximadamente R$ 4,7 milhões no acumulado de cinco anos. Com a população recalculada, a economia seria de aproximadamente R$ 1,3 milhões ou aproximadamente R$ 934 mil em 5 anos, considerando a população mínima ou máxima respectivamente. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram identificados medicamentos em desenvolvimento ou estudos clínicos em andamento com novos medicamentos para o retratamento de hepatite C crônica sem cirrose ou com cirrose compensada. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os resultados do ensaio clínico sugerem que o tratamento com sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir é eficaz e seguro no retratamento da hepatite C na população elegível. No estudo de custo-minimização o tratamento mostrou-se mais econômico em comparação ao tratamento atualmente disponibilizado no SUS. Na análise do impacto orçamentário, a incorporação do medicamento resultaria em economia de recursos, desde que o demandante mantenha o valor proposto. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 112ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 01 de setembro de 2022, sem nenhuma declaração de conflito de interesse, deliberaram por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir para o retratamento de pacientes com hepatite C crônica, sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), infectados por vírus com genótipos 1 a 6, previamente tratados com antivirais de ação direta (DAAs), com ou sem inibidor de NS5A. Os membros consideraram a evidência científica suficiente e favorável à tecnologia, mostrou-se econômica, tanto na análise de custo-minimização, quanto no impacto orçamentário, e será mais uma opção de tratamento, junto com glecaprevir/pibrentasvir, gerando assim, concorrência de mercado e acesso. CONSULTA PÚBLICA: Entre os dias 23/09/2022 e 13/10/2022 foram recebidas 32 contribuições, sendo sete pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 25 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todos foram a favor da incorporação de sofosbuvir+velpastavir+voxilaprevir no SUS. O principal benefício apontado nas contribuições técnico-científicas versaram sobre a eficácia, tolerância ao tratamento, comodidade posológica, qualidade de vida dos pacientes, alternativa terapêutica, e economia de recursos. Não houve nenhum acréscimo de dados de evidência clínica, atualização na avaliação econômica ou impacto orçamentário. A empresa detentora do registro do medicamento reforçou seu compromisso em manter o preço teto de R$ 334,27 por comprimido, o qual representa um desconto de 79% sobre o PMVG 18%. Nas contribuições de experiência e opinião, um formulário foi excluído por não se tratar da tecnologia em análise. Assim, dos 24 participantes elegíveis, todos se manifestaram em acordo com a decisão preliminar da Conitec. Para demonstrar opinião favorável à incorporação dos medicamentos, os respondentes argumentaram a importância de garantir acesso aos medicamentos a todos; a importância dele para a recuperação dos pacientes; a alta taxa de resposta. Em relação à experiência com o medicamento, os participantes indicaram, entre os efeitos positivos do uso do medicamento, o aumento na qualidade de vida dos pacientes; a alta taxa de resposta e recuperação total dos pacientes. A experiência com outras tecnologias indicou outros medicamentos que têm condições e efeitos parecidos aos medicamentos avaliados, como ledispavir e daclatasvir. Apenas para o interferon foram destacados efeitos negativos relacionados aos efeitos colaterais. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da Conitec, em sua 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia nove de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do sofosbuvir+velpastavir+voxilaprevir para o retratamento de pacientes com hepatite C crônica, sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), infectados por vírus com genótipos 1 a 6, previamente tratados com antivirais de ação direta, com inibidor NS5A, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 779/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir para o retratamento de pacientes com hepatite C crônica, sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), infectados por vírus com genótipos 1 a 6, previamente tratados com antivirais de ação direta (DAAs), com inibidor de NS5A, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 163, publicada no Diário Oficial da União nº 226, seção 1, página 217, em 2 de dezembro de 2022.

Carfilzomibe no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, que receberam terapia prévia / Carfilzomib in the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma who have received prior therapy

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica maligna caracterizada pela proliferação descontrolada de plasmócitos alterados na medula óssea, resultando na produção aumentada de imunoglobulinas não funcional (proteína monoclonal). O acúmulo destas imunoglobulinas e a interação dos plasmócitos com outras células da medula óssea resultam em anemia, lesões ósseas, infecções, hipercalcemia, injúria renal, fadiga e dor. A incidência mundial informada pelo Globocan é de 2,2 novos casos por 100.000 habitantes em homens e 1,5/100.000 em mulheres, com ocorrência, a nível mundial, de 176 mil novos casos e 117 mil mortes em 2020. Carfilzomibe é um agente antineoplásico, inibidor de proteassoma que se liga seletiva e irreversivelmente nos sítios ativos. Tem atividade antiproliferativa e pró-apoptóticas. PERGUNTA DE PESQUISA: Kyprolis® (carfilzomibe) em combinação com dexametasona é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam uma terapia prévia quando em comparação a bortezomibe, ciclofosfamida, dexametasona, cisplatina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal, etoposídeo, melfalana, vincristina ou talidomida? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante realizou as buscas na literatura utilizando as seguintes bases de dados: The Cochrane Library, Medline via PubMed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), o que resultou na inclusão de 14 publicações. Na análise conduzida pela Secretaria Executiva foram consideradas 12 publicações referentes a um ensaio clínico randomizado e uma publicação de revisão sistemática. O estudo ENDEAVOR foi um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aberto, que incluiu 929 participantes randomizados para receber carfilzomibe+dexametasona ou bortezomibe+dexametasona. A mediana de SLP foi 18,7 meses (IC 95%, 15,6 a não estimável) no grupo que recebeu carfilzomibe comparado a 9,4 meses (IC 95%, 8,4 a 10,4) no grupo que recebeu bortezomibe, resultando em uma magnitude de benefício absoluto de 9,3 meses (HR 0,53 [IC95% 0,44 a 0,65]; p< 0,0001). A duração mediana de resposta foi 21,3 meses (IC95% 21,3 a não estimável) no grupo carfilzomibe e 10,4 meses (IC95% 9,3 a 13,8) no grupo bortezomibe. Em ambos os grupos, 98% dos participantes apresentaram eventos adversos (qualquer grau), sendo a anemia (43% versus 28%), diarreia (36,7% versus 40,6%) e febre (32,6% versus 15,4%) os eventos mais frequentes nos grupos carfilzomibe e bortezomibe, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns grau 3 ou maior foram reportados em 81,9% dos participantes do grupo carfilzomibe (n=379) e 71,1% no grupo bortezomibe (n=324), sendo a anemia (17,3% no grupo carfilzomibe e 10,1% no grupo bortezomibe), hipertensão (14,9% versus 3,3%), trombocitopenia (12,5% versus 14,7%),os três eventos mais frequentes. Insuficiência cardíaca grau 3 ou superior, foi mais frequente no grupo carfilzomibe (6%) que no grupo bortezomibe (2%.). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-efetividade. Na análise do cenário base, em um horizonte temporal de 30 anos, carfilzomibe acrescentou ganhos incrementais de 1,19 QALY, resultando em uma razão de custo utilidade incremental (RCEI) de R$ 195.310,00 por QALY. No cenário proposto pela Secretária-Executiva (horizonte temporal de 10 anos e valor de utilidade derivada do estudo ENDEAVOR), carfilzomibe gerou benefício de 0,63 QALY, com RCEI de R$ 365.830,00 por QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Com o desconto apresentado pelo demandante, a incorporação de carfilzomibe ao SUS implica em custos adicionais ao sistema de saúde no montante de aproximadamente R$ 365 milhões em cinco anos. A principal limitação da análise foi a estimativa da população. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas 10 tecnologias potenciais para compor o esquema terapêutico de pacientes adultos com mieloma múltiplo recidivado ou refratário: Belantamabe mafodotin, Ciltacabtageno autoleucel, Elranatamab, Iberdomida, Idecabtagene vicleucel, Isatuximabe, nivolumabe, selinexor, teclistamab, venetoclax. Tais medicamentos são anticorpo monoclonal ligado a um antineoplásico, anticorpo biespecífico, anticorpo monoclonal, imumodulador, terapias baseadas em células T autólogas geneticamente modificadas (CAR-T), inibidor SINE, ou inibidor de Bcl-2. A maioria não possui registro na FDA, EMA ou Anvisa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os resultados sugerem eficácia e segurança do carfilzomibe na população elegível, porém, no horizonte temporal de 10 anos, com QALY < 1, RCEI de R$ 365.830,00 por QALY e impacto orçamentário de aproximadamente R$ 17 milhões no primeiro ano de incorporação e R$ 131 milhões no 5º ano da incorporação, totalizando R$ 365 milhões em cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 109ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 08 de junho de 2022, sem nenhuma declaração de conflito de interesse, deliberaram por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de carfilzomibe para o tratamento de mieloma múltiplo recidivado ou refratário no SUS. Os membros consideraram a evidência científica boa e favorável ao carfilzomibe, porém, a RCEI e o impacto orçamentário foram considerados muito altos para o tratamento de uma doença que já tem outras opções terapêuticas disponíveis no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Entre os dias 08/07/2022 e 27/07/2022 foram recebidas 421 contribuições, sendo 152 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 269 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A maioria foi a favor da incorporação de carfilzomibe no SUS (97% via formulário técnico-científico e 100%). O principal benefício apontado nas contribuições técnico-científicas foi sobre a eficácia, aumento da sobrevida e qualidade de vida, além da disponibilidade de mais uma opção terapêutica e promoção da igualdade no tratamento nos sistemas público e privado de saúde. A empresa detentora do registro do medicamento atualizou o preço do medicamento, e consequentemente os valores do impacto orçamentário e avaliação econômica. No impacto orçamentário o valor ficou em R$ 95,3 milhões em cinco anos. Nas contribuições de experiência e opinião, a totalidade dos respondentes discordou da recomendação preliminar da Conitec. No âmbito das opiniões e experiências positivas, foi mencionada a necessidade de garantir o acesso ao carfilzomibe, especialmente por representar uma alternativa para pacientes recidivados e refratários. Também foi citada a eficácia da tecnologia. Como dificuldades, destacou-se a falta de acesso pelo SUS. Em relação a outros medicamentos, foram mencionados benefícios, mas, também, a eficácia limitada no caso de pacientes recidivados. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da Conitec, em sua 112ª Reunião Ordinária, realizada no dia 31 de agosto de 2022, deliberaram por maioria simples, recomendar a não incorporação no SUS de carfilzomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, que receberam terapia prévia, no SUS. Não houve apresentação de dados clínicos adicionais. Com o preço do medicamento atualizado, ainda assim não se mostrou custo-efetivo. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 765/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o carfilzomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, conforme a Portaria nº 107, publicada no Diário Oficial da União nº 184, seção 1, página 75, em 27 de setembro de 2022.

Eficacia y seguridad de atezolizumab en combinación con bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico / Efficacy and safety of atezolizumab in combination with bevacizumab for the first-line treatment of adult patients with unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma

ANTECEDENTES: Mediante Decreto Supremo N° 004-2022-SA, de fecha 30 de marzo de 2022, se aprobó el Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional del Cáncer; la cual establece disposiciones técnicas para implementar la Ley, entre ellas: El Instituto Nacional de Salud (INS) en coordinación con la Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RENETSA), elaborará y aprobará los documentos normativos necesarios para realizar las evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) multicriterio de tal forma que todos sus miembros estandaricen sus procesos de ETS; y el Ministerio de Salud (MINSA) elaborará y aprobará los documentos normativos que establezcan el umbral de alto costo para el tratamiento de enfermedades oncológicas. Sin embargo, a la fecha aún no se han publicado ninguno de estos documentos; por lo que, no se podría determinar qué medicamentos superarían el umbral de alto costo y tendrían que ser remitidos a RENETSA. Por lo tanto, con los elementos disponibles a la fecha, aún no se puede seguir el proceso establecido en el Decreto Supremo N° 004-2022-SA y para evitar retrasar la atención de los asegurados, el IETSI continua con el proceso de evaluación de tecnologías sanitarias de acuerdo a lo establecido en la Directiva N° 003- IETSI-ESSALUD-2016, "Normativa para la autorización y uso de productos farmacéuticos no incluidos en el Petitorio Farmacológico de EsSalud", proceso que se encuentra enmarcado en la normativa nacional. ASPECTOS GENERALES: Los aspectos generales del carcinoma hepatocelular (CHC) se han descrito previamente en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 003-SDEPFyOTSDETS-IETSI-2016 (IETSI-EsSalud 2016). Brevemente, el cáncer de hígado y de las vías biliares intrahepáticas es el sexto cáncer diagnosticado con más frecuencia en todo el mundo, con aproximadamente 906 000 nuevos casos notificados en 2020. Además, el cáncer primario de hígado es la tercera causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, con más de 830 000 muertes en 2020 (International Agency for Research on Cancer 2020). El CHC es un cáncer primario de hígado que normalmente se desarrolla en el contexto de una enfermedad hepática crónica, particularmente en pacientes con cirrosis o infección crónica por el virus de la hepatitis B. Aproximadamente el 75 % de los tumores hepáticos primarios son CHC (McGlynn, Petrick, and El-Serag 2021). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorpornáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en oncología, tales como: National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), y European Society for Medical Oncology (ESMO). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. Las estrategias de búsqueda utilizadas en las bases de datos PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS se encuentran en las Tablas A, B, C y D del Material Suplementario. La búsqueda de literatura se limitó a GPC, ETS, revisiones sistemáticas con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y ECA que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar 12 publicaciones: cinco GPC realizadas por NCCN (NCCN 2022), American Gastroenterological Association (AGA) (Su et al. 2022), ESMO (Vogel and Martinelli 2021), Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) (Greten et al. 2021) y ASCO (Gordan et al. 2020); cinco ETS elaboradas por SMC (SMC 2021), IQWiG (IQWiG 2021), HAS (HAS 2021), CADTH (CADTH 2020) y NICE (NICE 2021); y dos publicaciones del ECA IMbrave150 (Finn et al. 2020; Cheng et al. 2022). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de atezolizumab en combinación con bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de 1 año a partir de la fecha de publicación. La continuación de dicha aprobación está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán / Efficacy and safety of bevacizumab plus capecitabine for the treatment of older adult patients with metastatic colorectal cancer, ECOG 0-2, treatment-naïve, not amenable to platinum-based chemotherapy (oxaliplatin) or irinotecan

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán. Así, el médico Nelson Cuevas Muñoz, especialista en oncología médica del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003-IETSIESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud el producto farmacéutico producto bevacizumab más capecitabina. ASPECTOS GENERALES: En el Dictamen Preliminar N° 002-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017 se detallan los aspectos generales del cáncer colorrectal metastásico (CCRM). Brevemente, en Perú, en el 2020, el CCR fue la quinta causa de muerte por cáncer en pacientes mayores de 65 años, con una tasa de muerte estandarizada por edad de 52 muertes por cada 100000 habitantes, y una incidencia ajustada por edad de 95 casos por cada 100000 habitantes (GLOBOCAN, 2020). En Estados Unidos, se ha estimado que el 20 % de los pacientes con CCR presentan enfermedad metastásica (Siegel et al., 2022), y que la sobrevida de cinco años en pacientes con CCRM es del 15 %, siendo la más baja comparada con el CCR localizado o regional (NIH, 2022). METODOLOGÍA: La búsqueda bibliográfica exhaustiva se llevó a cabo con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LiLACS. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como: The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), lnstitute for Clinical and Economic Review (ICER), Agency for Healthcare Research and Quality's (AHRQ), National Health and Medical Research Council (NHMRC), New Zealand Guidelines Group (NZGG), Canadian Medical Association (CMA), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines, Registered Nurses Association of Ontario (RNAO), y Comissáo nacional de incorporagáo de tecnologías no sus (CONITEC). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de .... V Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Finalmente, se realizó una búsqueda ... A manual en el portal ClinicalTrials.govdel National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica, se incluyeron seis GPC elaboradas por The Cancer Council Australia Colorectal Cancer Guidelines Working Party (CCACCGWP) (Nott et al., 2017), ASCO (Chiorean et al., 2020), The Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) (Hashiguchi et al., 2020), SIGN (SIGN, 2016), y la NCCN, que elaboró dos GPC, una para pacientes con cáncer de colon (NCCN, 2022a) y otra para pacientes con cáncer rectal (NCCN, 2022b). Además, se incluyó una ETS elaborada por CADTH (CADTH, 2015), y el ECA de fase III, denominado AVEX (Cunningham et al., 2013). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán.

Associação fixa de hidrato de calcipotriol e dipropionato de betametasona para psoríase vulgar após falha de corticoide tópico isolado / Fixed association of calcipotriol hydrate and betamethasone dipropionate for psoriasis vulgaris after failure of topical corticosteroid alone

INTRODUÇÃO: A psoríase vulgar, também conhecida como psoríase em placas, é uma doença inflamatória crônica que impacta significativamente na qualidade de vida dos indivíduos acometidos. Trata-se do tipo de psoríase mais prevalente na população (75-90%), caracterizada por lesões cutâneas localizadas principalmente nos joelhos, cotovelos, couro cabeludo e região lombossacra. O tratamento de primeira linha consiste na administração de medicamentos pela via tópica, incluindo ceratolíticos, emolientes e corticoides, isolados ou em associação. Contudo, após a falha terapêutica com corticoide tópico, recomenda-se a associação de análogos de vitamina D (ex: calcipotriol) ao esquema terapêutico, considerando que estudos prévios apontaram a superioridade, em termos de eficácia, desta combinação em relação à monoterapia com qualquer um eles. Porém, considerando que a adesão ao tratamento contribui significativamente para o sucesso do tratamento, a associação fixa de calcipotriol e corticoide, com uma única aplicação diária, pode representar uma estratégia terapêutica mais viável. TECNOLOGIA: Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada (Daivobet®). PERGUNTA: A associação de hidrato de calcipotriol + dipropionato de betametasona pomada é eficaz, segura e viável e

Contraceptivos injetáveis acetato de medroxiprogesterona + cipionato de estradiol (25mg + 5mg) e algestona acetofenida + enantato de estradiol (150 mg + 10mg) para mulheres em idade fértil / Injectable contraceptives medroxyprogesterone acetate + estradiol cypionate (25mg + 5mg) and algestone acetophenide + estradiol enanthate (150mg + 10mg) for women of childbearing age

INTRODUÇÃO: Estima-se que metade das gestações ocorram sem planejamento, em todo o mundo. Como consequência, aumenta também a chance de aborto, com incremento estimado de 51 para 61 por 1.000 mulheres entre 1990-1994 e 2015-2019. A contracepção com métodos modernos é considerada uma estratégia custo-efetiva e fundamental para alinhamento entre a possível vontade de ter filhos e outros determinantes que impactam na escolha das pessoas envolvidas. Os métodos contraceptivos podem ser classificados em tradicionais ou modernos, de curta ou de longa duração, sendo considerados, de forma geral, como métodos tradicionais a abstinência sexual e os comportamentais. Os métodos modernos de ação curta são os orais, injetáveis, preservativos e diafragmas; e os métodos modernos de ação prolongada, DIU e implantes. Os anticoncepcionais injetáveis, quando combinados, contêm além do progestogênio sintético, um éster de estrogênio natural ­ o estradiol, diferentemente dos estrogênios sintéticos presentes nos anticoncepcionais orais. A posologia desses anticoncepcionais pode ser mensal, bimestral ou trimestral dependendo da sua composição e em relação aos orais po

Eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) contra la COVID-19 / Efficacy and safety of the combination of tixagevimab and cilgavimab (Evusheld) against COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud la jefatura del Instituto Nacional de Salud (INS). El 8 de diciembre de 2021, la FDA emitió la autorización de uso de emergencia de la combinación de anticuerpos monoclonales tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) como profilaxis pre exposición (prevención) en cierta población de adultos y niños (personas inmunocomprometidas y antecedentes de reacciones adversas severas a las vacunas contra COVID-19) (1). La EMA continua con el proceso de revisión de la eficacia y seguridad (2). El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (EvusheldTM) contra la COVID-19. MÉTODOS: Pregunta PICO: ¿En población con COVID-19, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación de de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld)? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Ensayos clínicos aleatorizados o revisiones sistemáticas que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales), artículos de opinión y manuscritos no revisados por pares. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados desde las siguientes fuentes (búsqueda realizada el 3 de febrero de 2022): Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Registro de Ensayos Clínicos de Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/ct2/home) y la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos de la OMS (https://trialsearch.who.int/). Páginas institucionales de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos (https://www.fda.gov/) y la European Medicines Agency (EMA) (https://www.ema.europa.eu/en). RESULTADOS: No se encontraron ECA o RS en las bases de datos seleccionadas que muestren resultados de eficacia o seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld). En cambio, se encontraron 8 protocolos de ECA que están en progreso. CONCLUSIONES: La presente nota técnica tiene como objetivo sintetizar la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) para la prevención de la infección por SARS-CoV-2. En la búsqueda de información, no se encontraron ECA o RS publicados en revistas científicas que mostraran información sobre la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld). En cambio, se encontró una revisión de la FDA de la ECA PROVENT que evaluó la eficacia y seguridad de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld). La combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) fue evaluada en población que fue candidata a inmunización pasiva con anticuerpos, en este grupo se incluyeron las personas que tuvieron una respuesta deficiente a vacunas o personas con riesgo incrementado a infección por SARS-CoV-2. Según el informe, combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) mostró una reducción del riesgo relativo en la infección sintomática por SARS-CoV-2 (confirmado por RT-PCR) de 76.7%. La combinación de tixagevimab y cilgavimab (Evusheld) mostró una reducción del riesgo relativo de muerte por cualquier causa de 68.8%. Se ha reportado eventos adversos asociados a tratamiento en el grupo intervención (8%) y en el grupo placebo (7%). Se ha reportado eventos adversos con desenlace de muerte en el grupo AZD7442 (0.12%) y placebo (0.23%), los detalles de estos desenlaces no están disponibles en el reporte. Los eventos adversos de especial interés fueron reportados en el grupo AZD7442 (3%) y en el grupo placebo (2%).

Eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (PaxlovidTM) contra la COVID-19 / Efficacy and safety of the combination of nirmatrelvir and ritonavir (PaxlovidTM) against COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud la jefatura del Instituto Nacional de Salud (INS). En un comunicado de prensa (publicado el 5 de noviembre de 2021), Pfizer indicó que, a través de un análisis provisional de su ECA fase 2/3, su nuevo antiviral candidato a tratamiento contra la COVID-19 (Paxlovid™) reduce el riesgo de hospitalización o muerte en un 89%, en comparación de las personas que recibieron placebo, en adultos no hospitalizados con COVID-19 (1). El comunicado menciona también que Pfizer planea enviar los datos a la FDA para su uso de emergencia, tan pronto como sea posible. El 16 de diciembre de 2021, la EMA emite recomendaciones sobre el uso de Paxlovid™ para el tratamiento de la COVID-19 (2) y el 19 de noviembre la EMA solicitó una opinión científica sobre los datos preclínicos, clínicos y de calidad disponibles sobre el potencial uso de Paxlovid™ para el manejo de pacientes con COVID-19 (el reporte se publicó el 10 de enero) (3). El 22 de diciembre de 2021, la FDA comunicó que autorizó el uso de emergencia de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra los casos leves y moderados de COVID-19 en adultos y población pediátrica de 12 a más años (que pesen de 40 Kg a más) (4). El 28 de enero del 2022, la EMA otorgó autorización comercial condicional a Paxlovid™ (5). El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra la COVID-19. MÉTODOS: Pregunta PICO: ¿En población con COVID-19, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™)? Criterios de elegibilidade: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Ensayos clínicos aleatorizados o revisiones sistemáticas que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. En ausencia de resultados de eficacia para alguno de los desenlaces, se considerará los resultados de efectividad a partir de estudios de cohorte o test negativo. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales), artículos de opinión y manuscritos no revisados por pares. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Los ensayos clínicos fueron identificados desde las siguientes fuentes (búsqueda realizada en 26 de enero de 2022): Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos (https://www.epistemonikos.org/en/). Bases de datos electrónicas: MEDLINE/Pubmed, Embase y Cochrane Library. Registro de Ensayos Clínicos de Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/ct2/home) y la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos de la OMS (https://trialsearch.who.int/). Páginas institucionales de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos (https://www.fda.gov/) y la European Medicines Agency (EMA) (https://www.ema.europa.eu/en). RESULTADOS: En la búsqueda bibliográfica no se encontraron ECA o estudios observacionales publicados o en proceso de publicación (in press) o sin revisión por partes (preprint) que hayan evaluado la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra la COVID-19. En cambio, se encontraron 3 ECA en proceso, sin resultados preliminares publicados en Clinical Trials (Tabla 1). Se encontró 1 evaluación realizada por la EMA de los datos del ECA de Paxlovid™ (NCT04960202) (3). El ensayo clínico es de tipo aleatorizado, en fase 2/3, doble ciego, controlado con placebo en adultos con COVID-19 sintomáticos y no hospitalizados que se encuentran en riesgo incrementado de progresar a enfermedad severa. El objetivo del ECA fue determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la combinación de nirmatrelvir (PF-07321332) y ritonavir (Paxlovid™) comparado con placebo en pareamiento 1:1. Las características del ECA se resumen en la Tabla 2. Con un análisis provisional de datos, con 45% de los participantes que completaron el seguimiento al día 28, se reportó una reducción absoluta del 6.317% (CI95%: -9.041%, -3.593%; p<0.0001). La EMA mencionó que no está completamente claro en qué medida los subgrupos de pacientes con COVID-19 leve y moderado están representados y adecuadamente balanceados en ambos grupos. Asimismo, hay una pobre representación de los pacientes con factores de riesgo (enfermedad pulmonar crónica, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inmunosupresivas, etc.). Además, la EMA indicó que la falta de información de la actividad de nirmatrelvir (FP-07321332) contra la variante Omicron in vitro puede ser una advertencia crítica. CONCLUSIONES: El objetivo de la nota técnica fue sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra la COVID-19. No se encontraron ECA o estudios observacionales publicados o en proceso de publicación (in press) o sin revisión por partes (preprint) que hayan evaluado la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra la COVID-19. Se encontraron 3 ECA en proceso, sin resultados preliminares publicados en Clinical Trials. Se encontró una evaluación de la EMA a un ECA de Pfizer (NCT04960202) que tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) contra la COVID-19. Con un análisis provisional de datos, con 45% de los participantes que completaron el seguimiento al día 28, se reportó una reducción absoluta de la proporción de hospitalizaciones relacionadas a COVID-19 o muertes por cualquier causa en 6.317% (CI95%: -9.041%, -3.593%; p<0.0001) respecto de placebo. Según la ficha técnica de la FDA de Paxlovid™ y la información de la EMA, las reacciones adversas más frecuentes son disgeusia, diarrea, hipertensión y mialgias. No se reportaron muertes en el grupo Paxlovid™. Los datos sobre la eficacia de la combinación de nirmatrelvir y ritonavir (Paxlovid™) deben tomarse con precaución. La EMA señaló que no está completamente claro la representatividad de los grupos según grado de severidad y presencia de factores de riesgo. Además, existe falta de información sobre la actividad del Paxlovid contra la variante Omicron in vitro.

Eficacia y seguridad de pertuzumab en combinación con Trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos en el Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama, HER2 positivo, localmente avanzado y sin tratamiento previo (actualización) / Efficacy and safety of pertuzumab in combination with trastuzumab and taxane-based chemotherapy in the neoadjuvant treatment of previously untreated, locally advanced, HER2-positive breast cancer (update)

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 "Seguridad y eficacia de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel en el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama localmente avanzado en pacientes con receptores HER2 positivo, que no hayan recibido tratamiento previo" (IETSI-EsSalud 2016), publicado en enero de 2016. A modo de antecedente, el Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 concluye que la evidencia sobre la adición de pertuzumab a regímenes que contienen trastuzumab más quimioterapia basada en taxanos no demuestra que este ofrezca un beneficio clínico en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) positivo. Esto debido a que la evidencia disponible hasta la fecha de realización de dicho dictamen (enero de 2016) provenía de dos estudios de fase 2 (ensayos TRYPHAENA y NeoSphere) con limitaciones metodológicas. De estos, solo el estudio NeoSphere (ID ClinicalTrials.gov: NCT00545688) presentaba el comparador de interés del dictamen en mención. Específicamente, los resultados del análisis principal de NeoSphere mostraron que pertuzumab redujo significativamente la tasa de respuesta patológica completa (pCR), pero no hubo diferencia en la tasa de cirugía conservadora de mama en pacientes con mastectomía planificada (según los datos publicados en ClinicalTrials.gov), ni se informaron resultados para desenlaces clínicos de importancia para el paciente, como la sobrevida global (SG) o calidad de vida (Gianni et al. 2012). Los argumentos para la decisión del Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 fueron la ausencia de evidencia que demostrara que la pCR predecía un beneficio clínico, y el diseño del estudio, de fase preliminar. Con ello, las recomendaciones del Dictamen Preliminar incluyeron que la comunidad médica y científica se mantenga atenta a evaluar nueva evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) confirmatorios de fase 3. Considerando que desde enero de 2016 a la fecha se han publicado estudios adicionales que merecen ser evaluados en el contexto de la pregunta PICO establecida en el Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, los médicos especialistas en Oncología, Edgardo Salinas Alva, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati, y Dandy Guillermo Concha Valencia, del Departamento de Cirugía del Hospital Adolfo Guevara Velasco de la Red Asistencial Cusco, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envían al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI la solicitud de reconsideración de aprobación de uso de pertuzumab. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Las búsquedas se limitaron a estudios publicados a partir de enero de 2016, considerando que la evidencia previa se incluyó y evaluó en el Dictamen Preliminar N° 007-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros; además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la European Society for Medical Oncology (ESMO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar once publicaciones que aportan información de relevancia para fines de la presente actualización: cuatro GPC realizadas por la NCCN (NCCN 2021), la ESMO (Cardoso et al. 2019), la ASCO (Korde et al. 2021) y la SEOM (Ayala de la Peña et al. 2019), cinco ETS elaboradas por la HAS de Francia (HAS 2016), el IECS de Argentina (IECS 2018), el NICE de Inglaterra y Gales (NICE 2016), la CADTH de Canadá (evaluación preliminar) (CADTH 2021) y el SMC de Escocia (SMC 2018), y los ECA NeoSphere (análisis con 5 años de seguimiento) (Gianni et al. 2016) y PEONY (Shao et al. 2020). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de pertuzumab, en combinación con trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos, en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama, HER2 positivo, localmente avanzado y sin tratamiento previo.

Eficacia y seguridad de vemurafenib más cobimetinib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma maligno avanzado o metastásico, con mutacion BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1 / Efficacy and safety of vemurafenib plus cobimetinib for the treatment of adult patients with advanced or metastatic malignant melanoma, with BRAF V600E mutation, inoperable and with ECOG 0-1

INTRODUCCIÓN: El melanoma maligno (MM), es un tipo de cáncer de piel agresivo que afecta a los melanocitos. El MM representa solo el 4 % de los tumores malignos de la piel, pero es el responsable del 80 % de las muertes por estos tumores. Actualmente, la quimioterapia se usa con menos frecuencia que la inmunoterapia o la terapia dirigida. La inmunoterapia inhibe la proteína PD-1; y la terapia dirigida inhibe la proteína mutada BRAF y las proteínas quinasas MEK. A diferencia de la inmunoterapia (que puede usarse para todos los pacientes con MM metastásico), la terapia dirigida está indicada solo para aquellos pacientes con la mutación BRAF V600. La mutación BRAF está presente en el 50 % de los casos de MM y el 70 % de las mutaciones BRAF son de tipo V600E. En EsSalud, los pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1 disponen de la inmunoterapia (nivolumab) y la quimioterapia como tratamientos de primera línea. No obstante, los especialistas en oncología señalan que la terapia dirigida podría ser más eficaz, en aquellos con la mutación BRAF V600E, que las opciones disponibles en EsSalud. De esta forma, sugieren el uso de vemurafenib más cobimetinib (V+C) como tratamiento de primera línea para estos pacientes. OBJETIVO: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la eficacia y seguridad de V+C, comparado con nivolumab o quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la evidencia, se incluyeron cinco guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), el Cancer Council Australia (CCA), la European Society for Medical Oncology (ESMO) y la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG); y dos revisiones sistemáticas con metaanálisis en red (RSMAR) desarrolladas por Zoratti et al. 2019 y Pike et al. 2017. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica con respecto al uso de V+C como tratamiento de primera línea en pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo por objetivo evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de V+C, comparado con nivolumab o quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF, inoperable y con ECOG 0-1. Los desenlaces de interés fueron SG, calidad de vida y eventos adversos. Tras la búsqueda de la literatura se identificaron cinco GPC elaboradas por NCCN, CCA, ASCO, ESMO y SIGN; tres ETS desarrolladas por NICE, CADTH e IQWiG. No se identificaron ECA o estudios observacionales comparativos que respondieran a la pregunta PICO. Por tal motivo, se optó por incluir dos estudios que evaluaron de manera indirecta (metaanálisis en red) V+C vs. nivolumab o quimioterapia (la RSMAR de Zoratti et al. 2019 y la RSMAR de Pike et al. 2017). Cuatro GPC (NCCN, ASCO, ESMO, CCA) de las cinco evaluadas recomiendan nivolumab o V+C; la guía restante (SIGN), solo nivolumab; y ninguna guia mencionó a la quimioterapia como tratamiento de primera línea. La ESMO recomienda a los inhibidores de PD-1(nivolumab) como el tratamiento estándar de primera línea para los pacientes con MM metastásico, además, la CCA y la ESMO señalaron que es preferible iniciar con anti PD-1 (nivolumab); sobre todo en pacientes con buen estado de salud y cuya enfermedad no progrese rápidamente. Las ETS fueron disimiles en sus recomendaciones. La CADTH condicionó su recomendación a la reducción en el precio del medicamento; IQWiG concluyó que existe beneficio adicional a favor de V+C; pero que la información sobre eventos adversos (EA) presenta limitaciones importantes. Por su parte NICE no recomendó el uso de V+C por no ser costo-efectivo. Es de destacar que las tres ETS no incluyen entre sus comparadores a nivolumab o quimioterapia, medicamentos que son alternativas disponibles y con las que se tienen experiencia de uso en EsSalud. Las RSMAR sugieren que V+C es similar a nivolumab en términos de SG y EA. Aunque sugieren diferencias a favor de V+C, en comparación con quimioterapia, las estimaciones indirectas no cumplieron con el criterio de transitividad y presentaron limitaciones que afectan su validez. Además, reportes más recientes muestran una alta incidencia de EA serios para V+C diferentes a los reportados por las RSMAR. Dado que la evidencia disponible no ha mostrado que la relación riesgo-beneficio sea favorable a V+C, en comparación con nivolumab o quimioterapia, la aprobación de uso de V+C en EsSalud no sería una decisión costo-oportuna; tomando en cuenta la disponibilidad del tratamiento con nivolumab, el cual fue aprobado al ser comparado con quimioterapia, eficaz y seguro, recomendado por guías internacionales, con el cual se tiene experiencia de uso y es menos costoso. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de vemurafenib más cobimetinib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma maligno avanzado o metastásico, con mutación BRAF, inoperable y con ECOG 0-1.

Eficacia y seguridad de daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no candidatos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas / Efficacy and safety of daratumumab in combination with bortezomib, melphalan and prednisone in adult patients with newly diagnosed multiple myeloma who are not candidates for hematopoietic stem cell transplantation

INTRODUCCIÓN: se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de daratumumab junto a bortezomib, melfalán y prednisona en comparación con bortezomib, melfalán y prednisona en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no candidato a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica rara, maligna e incurable que se caracteriza por la proliferación de un clon de células plasmáticas derivadas de células B (Kyle et al., 2003). Esta neoplasia suele afectar a mayores de 60 años con edad promedio de aparición entre los 70 y 75 años (Turesson et al., 2010). Su incidencia es mayor en hombres que en mujeres en hasta 1.5 veces (Blimark et al., 2018). La clasificación del riesgo en MM se basa en los resultados de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para translocaciones específicas y otros exámenes para determinar niveles de lactato deshidrogenasa y células plasmáticas en sangre (Palumbo et al., 2015). Así se clasifican en: 1) MM de alto riesgo; y 2) MM de riesgo estándar. Los pacientes con MM de nuevo diagnóstico (MMND) requieren un trasplante de células madre autólogas (TCMA) o trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) como parte de su tratamiento (Chari et al., 2018; Mahajan et al., 2018). Sin embargo, no todo paciente con MMND es elegible para un TCPH porque se debe tener en consideración el riesgo de progresión, el estado general, la edad y la presencia de comorbilidades para su indicación (Mahajan et al., 2018). EsSalud cuenta con medicamentos que podrían ofrecerse para el tratamiento de MMND no elegibles a TCPH como bortezomib, lenalidomida y dexametasona; los cuales están recomendados por las GPC. Sin embargo, los especialistas de la institución sugieren que el uso de daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona podría ser una alternativa que brinden mejoras en desenlaces clínicos relevantes con un adecuado perfil de seguridad. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de daratumumab más bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes con MMND no candidatos a TCPH. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), Instituto de Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud (IQWiG, por sus siglas en alemán), Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), Guidelines International Network (GIN), National Health and Medical Research Council (NHMRC), Haute Autorité de Santé (HAS), International HTA Database, la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud de Chile, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología, tales como: European Society for Medical Oncology (ESMO), el Grupo Español de Mieloma, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), Cancer Care Ontario (CCO), la British Society for Hematology (BSH). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica (hasta julio de 2021), se incluyeron cuatro GPC desarrolladas por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en colaboración con la Asociación Europea de Hematología (EHA), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en colaboración con Cancer Care Ontario (CCO), la British Society for Hematology (BSH) y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN); así como 2 ETS realizadas por Ludwing Boltzmann Institute (LBI) y Haute Autorité de Santé (HAS), y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III de etiqueta abierta denominado ALCYONE (NCT02195479). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes con nuevo diagnóstico de mieloma múltiple no candidatos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: PAXLOVID para o tratamento de COVID-19 / Technological horizon monitoring alert: PAXLOVID for the treatment of COVID-19

A TECNOLOGIA: Descrição da tecnologia: PAXLOVIDTM é um inibidor de protease experimental, constituído por uma associação de PF-07321332 e ritonavir, que está em desenvolvimento para uso potencial na prevenção e tratamento da COVID-19. PF-07321332 foi especificamente desenvolvido para o vírus SARS-CoV-2 e atua como um inibidor de protease 3CL (3-chemotrypsin-like), também chamada de Mpro, enzima necessária para a replicação viral. Esse fármaco inibe a replicação do SARSCoV-2 em um estágio conhecido como proteólise, que acontece anteriormente à replicação do RNA viral. Condição clínica: A COVID-19 é uma doença infecciosa respiratória aguda, causada pelo SARS-CoV-2 ou novo coronavírus, cujos primeiros relatos ocorreram em 2019 na cidade de Wuhan na China. No Brasil, o Ministério da Saúde (MS) recebeu a primeira notificação de um caso confirmado de COVID-19 em 26 de fevereiro de 2020. Em 11 de março de 2020, a Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou a pandemia de COVID-19. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: PAXLOVIDTM não possui registro definitivo ou autorização de uso emergencial na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), U. S. Food and Drug Administration (FDA) e European Medicine Agency (EMA) para profilaxia ou tratamento da COVID-19. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A estratégia de busca foi realizada em duas etapas. A primeira teve como objetivo identificar ensaios clínicos registrados sobre o uso do PAXLOVIDTM para profilaxia ou tratamento da COVID-19. Para isso, foi consultada a base de dados ClinicalTrials.gov em 11 de novembro de 2021, utilizando-se o nome do medicamento (PAXLOVIDTM) e os seus códigos de pesquisa (PF-07321332 e PF-7321332). Foram incluídos ensaios clínicos que avaliaram o uso de PAXLOVIDTM em pacientes com COVID-19, com qualquer tipo de desenho. Os ensaios clínicos são estudos realizados com humanos para medir os parâmetros de segurança e eficácia de novos medicamentos, sendo etapa essencial para a chegada de novas alternativas terapêuticas no mercado. Esses ensaios são divididos nas fases 1, 2, 3 e 4, de acordo com a quantidade de participantes e os objetivos específicos de cada etapa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O PAXLOVID™ é um antiviral experimental constituído por uma associação de ritonavir e um inibidor de protease 3CL (PF-07321332), especificamente desenvolvido para o SARS-CoV-2, que está em avaliação para a profilaxia e tratamento precoce da COVID-19. Foram identificados três ensaios clínicos fase 2/3 em andamento com a tecnologia, sendo que, até a última atualização deste alerta, não havia resultados publicados em artigos científicos sobre esses estudos. Os estudos em andamento destinam-se à observação de eficácia para i) indivíduos adultos que apresentam alto risco de progressão para doença grave, ii) indivíduos adultos com baixo risco de progressão para doença grave e iii) profilaxia em indivíduos adultos com contatos familiares sintomáticos para COVID-19. Foi identificada apenas uma nota de imprensa referente aos resultados de um ensaio fase 2/3 (EPIC-HR/NCT04960202) que avaliou o uso de PAXLOVIDTM em adultos com COVID-19 e início de sintomas em até cinco dias, não-hospitalizados e com pelo menos um fator de risco de progressão para doença grave. Segundo informações da nota, o medicamento, cuja administração é feita duas vezes ao dia por via oral durante cinco dias, reduziu em 89% (p <0,0001) o risco de hospitalização relacionada a COVID-19 ou morte por qualquer causa. Entretanto, os dados ainda são preliminares, não publicados, sem a descrição adequada da população incluída bem como dos detalhes metodológicos quanto à condução do estudo. Não foram identificados resultados sobre o uso do antiretroviral na profilaxia da COVID-19. Portanto, apesar de os resultados apontarem para um benefício clínico, a evidência é ainda incipiente e não-substancial para concluir sobre a eficácia do PAXLOVIDTM no tratamento precoce de pacientes com COVID-19. Além disso, para que ocorra a oferta do medicamento no SUS, é necessária sua autorização para uso pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Eficacia y efectividad de la combinación de anticuerpos monoclonales REGEN COV (Casirivimab e Imdevimab) en la prevención de COVID-19 / Efficacy and effectiveness of the combination of monoclonal antibodies REGEN COV (Casirivimab and Imdevimab) in the prevention of COVID-19

INTRODUCCIÓN: La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus 2 del Síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) fue inicialmente reportada en Wuhan, China en diciembre de 2019 (2). El espectro de la enfermedad es amplio e incluye desde cuadros leves y autolimitados hasta neumonía atípica severa y progresiva, falla multiorgánica y muerte (3,4). La Organización Mundial de la Salud (OMS) al 29 de junio de 2021 reportó 2.6 millones de casos nuevos en la última semana, con más de 57 mil nuevas muertes reportadas (5). Desde la identificación inicial del SARS-CoV-2, hasta el momento de este reporte, la OMS ha identificado cuatro como variantes cuya patogenicidad es preocupante (Alpha: B.1.1.7, Beta: B.1.351, Gamma: P.1 y Delta: B.1.617.2) y que podrían modificar el curso de la pandemia (6). Casirivimab e Imdevimab son anticuerpos monoclonales tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) humana, ambos se administran en conjunto y que se dirigen contra el virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19, ya que se unen a los epítopos no competitivos del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína espiga (S) del SARS-CoV-2. La combinación de estos anticuerpos monoclonales, denominada REGEN COV, ha recibido la Autorización de uso de emergencia (EUA) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) (7). La presente nota técnica tiene como objetivo describir la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y efectividad de la combinación de los anticuerpos monoclonales Casirivimab e Imdevimab (REGEN COV) en la prevención de COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda sistemática hasta el 10 de setiembre de 2021 en las bases de datos científicas MEDLINE/PubMed, LILACS/Biblioteca virtual en salud (BVS) y L.OVE/Epistemonikos, incluyendo términos en lenguaje natural y lenguaje estructurado (Tesauros) según cada base de datos para el fármaco de interés: "REGEN-COV", "casirivimab", "imdevimab", "REGN10933" y "REGN10987"; "SARS-CoV-2", "COVID-19". Se incluyeron publicaciones de ensayos clínicos o en etapa de pre-impresión (manuscritos no certificados por una revisión por pares) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Se consideraron publicaciones en idioma: inglés, español o portugués. Adicionalmente, se incluyeron estudios de ensayos de neutralización que trataban de la efectividad del fármaco de interés frente a las variantes del SARS-CoV-2. Se excluyeron estudios realizados en animales. La selección de los estudios y extracción de los datos no fue pareada. No se hizo evaluación de riesgo de sesgo de las publicaciones incluidas. RESULTADOS: En la Revisión Rápida N° 04-2021 de UNAGESP, se realizó una búsqueda sistematizada hasta el 28 de junio de 2021 (1); en esta búsqueda se recuperaron 02 reportes correspondientes a las 02 partes de un ensayo clínico aleatorizado del fármaco de interés (Casirivimab e Imdevimab) para la prevención de infección sintomática por SARS-CoV-2. Adicionalmente, se realizó una búsqueda sistematizada hasta el 10 de setiembre en la que se recuperaron 04 documentos sobre la efectividad de este fármaco sobre las variantes de preocupación (VOC) del SARS-CoV-2. CONCLUSIONES: El objetivo de esta nota técnica fue describir la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y efectividad de la combinación de los anticuerpos monoclonales Casirivimab e Imdevimab (REGEN COV) en la prevención de COVID-19. La intervención evaluada para la prevención de COVID-19 fue la combinación de anticuerpos monoclonales REGEN-COV (Casirivimab (REGN 10933) 600mg e Indevimab (REGN 10987) 60mg) que es administrada por vía subcutánea. Se identificó un ensayos clínicos aleatorizados (ECA) realizado en partes (parte A y B) que evaluaron la eficacia de la combinación REGEN COV (Casirivimab/Imdevimab) para prevenir infección sintomática por SARS-CoV-2 (COVID-19); no se identificó ningún estudio que evaluara la efectividad de este fármaco para la prevención de COVID-19. Se identificaron 4 estudios que evaluaron la capacidad de neutralización de estos anticuerpos frente a las variantes Alpha, Beta, Gamma y Delta del SARS-CoV-2 en estudios in vitro. La combinación REGEN COV (Casirivimab 600mg/Imdevimab 600mg) administrada por vía subcutánea, en pacientes con PCR negativo y exposición a un contacto intradomiciliario con infección por SARS-CoV-2, redujo el riesgo de desarrollar COVID-19 en un 81.4% en relación al riesgo de los que recibieron placebo (1.5% vs 7.8%, RR: 0.186, IC 95% 0.09 ­ 0.35). En relación a los eventos adversos, en la parte A del ECA revisado se reportaron 265/1311 (20.2%) eventos adversos en el grupo de intervención y 379/1306 (29%) en el grupo placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron cefalea y reacción en el lugar de inyección. La frecuencia de eventos adversos serios (EAS) fue de 10/1311 (0.8%) en el grupo intervención y de 15/1306 (1.1%) en el grupo placebo. Ninguno de los EAS fueron atribuidos a la vacuna. En el grupo de intervención no se reportó ningún evento de especial interés. Se reportaron 4 fallecimiento después del término del seguimiento, 2 en cada brazo, de los cuales ninguno fue atribuido a la vacunación. En cuanto a la capacidad de neutralización frente a las variantes de preocupación (VOC) del SARS-CoV-2, los estudios revisados informaron que la combinación REGEN COV (Casirivimab/Imdevimab) mantuvo la capacidad de neutralización contra la variante Alpha (B.1.1.7) y Delta (B.1.617.1 y B.1.617.2), y mantuvo parcialmente la capacidad de neutralización contra la variante Beta (B.1.351) y Gamma (P.1), probablemente debido a mutaciones K417N y E484K resistentes a Casirivimab.